p53基因是存在于人體17號染色體上，控制細胞周期和功能的抑癌基因。化學刺激、放射刺激和病毒等都可以導致p53基因的損傷。為研究口腔癌的分子機制，部分學者調查了此亞群中p53基因的表達。Atula等發現，51.5的年輕口腔癌患者伴隨有p53基因的變異，其變異程度與口腔癌的體積大小呈正相關。雖然這組患者中有81的人過度表達p53基因，但是在p53基因的5～9編碼序列卻沒有發生變異。這就提示對于沒有明顯風險因子接觸史的年輕人，其發病的分子機制有別于典型的口腔癌患者。

　　Brennan等發現，吸煙者中有53%的人伴隨p53基因的變異，而非吸煙者中僅有17。在舌癌患者中，非煙、酒攝入者的p53基因變異率低于煙、酒攝入者。以上研究說明了煙、酒的接觸可導致人p53基因的變異，但對于缺少風險因子接觸史的口腔癌患者而言，可能存在著其他的分子機制。除了抑癌基因的變異之外，基因的易感性和耐受性也可能在口腔癌的進展中發揮作用。Kit-aDO在4一硝基喹林一I一氧化物誘導的大鼠舌癌模型上檢測了控制舌鱗癌易感性和耐受性的宿主基因，發現舌癌的發展過程是在宿主基因的控制下完成的。他們在通過比較2個品系的大鼠對舌癌易感性的過程中發現，其中一種具有基因易感性，而另一種具有耐受性。目前，口腔癌的基因控制理論還有待進一步論證，基因變異和基因控制理論是未來口腔癌分子病因學研究的重點。